氟的左旋效应：简要历史

将戈什氟效应从学术好奇心转化为强大的无环构象控制策略，丰富了分子设计。事实证明，这种调节结构的扩展方法在功能性小分子的构建中特别有价值，从而在从治疗医学到对映选择性催化等不同学科中得到应用。与成熟的构象控制策略库相比，在构象控制策略中，构象相构体群由最小化非键相互作用（例如，A1,3 或 A1,2 应变）产生，而戈什氟效应归因于由两个成分组成的稳定相互作用：立体电子和静电。构象异构体群部分由有利的超共轭相互作用决定，这些相互作用涉及近端富电子σ键、π系统和非键合电子对与 C−F σ键的反键轨道：分别为 σ→σ*、π→σ* 和 n→σ*。静电、电电偶极子相互作用（例如，N⋅⋅⋅F+δ−）在稳定通常违反直觉的构象方面也起着至关重要的作用。由于氟原子的低范德华半径和高电负性，这些非共价相互作用是允许的，使得这种效应在结构化学中具有根本性的重要性和实际价值。在为纪念 Jack David Dunitz FRS 教授而对 Rosarium Philosophorum 的贡献中，我们努力描述（尽管以删节形式）1 氟戈什效应从基础光谱研究到物理有机化学无处不在的组成部分的演变。

“在伟大而慷慨的头脑中，好奇心是最初的激情，也是最后的激情，”塞缪尔·约翰逊（Samuel Johnson，1709-1784 年）。

偶然发现的对立面是科学假设的培养和完善。独立地，这些策略继续以自己的能力塑造科学格局;然而，有意义的进步往往植根于两者。21960 年，在描述取代乙烷振动光谱的越来越多的文献基础上，Klaboe 和 Nielsen 报告了 1,2-二氟乙烷的红外和拉曼光谱。这些对固体、 不同温度下的液态和气态揭示了旋转异构体的混合物，从而得出反异构体和高什形式在气相中具有同等稳定性的结论。有趣的是，据报道，gauche 构象在液态和固态中占主导地位。在这份初步报告之后，Van Schaick等人进行的电子衍射研究确定，1,2-二氟乙烷在气相中的优选构象实际上是高什形的。这同时通过微波光谱6得到证实，其中ΦFCCF=73±4°的二面角得到了，并最终通过核磁共振耦合常数分析7和计算得到了证实。1,2-二氟乙烷的平衡偶极矩也已知，并显示出反温度依赖性（dμ/dT<0）.这种异常构象行为的更全面图景是由于 Huber-Wälchli 和 Günthard 在氩基体中捕获不稳定的反构象异构体而产生的。到 1970 年代中期，许多小组已经使用最先进的技术仔细研究了 1,2-二氟乙烷的构象行为：当然，随着更复杂技术的出现，这些数据也在不断完善。接下来，为什么观察到这种构象偏好的问题是：这个谜团是通过与包含相邻电子对和极性键的结构可比系统进行类比来解决的。从教学上讲，这可以被认为是 [供体→受体] 相互作用，因此，它与 H2O2,中的 n→σ* 相互作用或碳水化合物固有的著名异头效应 （nO→σC−O*） 密切相关（图 1）。16 后一种过程在氟胺中起作用， 正如 Dunitz 及其同事解决氟甲胺 （nN→σC−F*） 异头效应的立体电子方面的研究所证明的那样。17 从概念上讲，这种“供体-受体”框架扩展到供体π系统，例如氟化苄，以涵盖 π→σC−F* 相互作用。虽然 1,2-二氟乙烷中键合结构的准确表示要复杂得多，因此不会在这里讨论， 该模型经受住了时间的考验。Wolfe 的早期评论将 gauche 效应形式化为“一种采用相邻电子对和/或极性键之间具有最大数量的 gauche 相互作用的结构的趋势”，因为这种安排最终允许最大数量的供体-受体相互作用。随后，通过考虑σC−H→σC−F*代替nO/N→σC−X*，得出广义模型，从而描绘出围绕1,2-二氟乙烷的中心C−C键旋转产生的违反直觉的最大值和最小值。

随着计算的进步，出现了更为详尽的键合分析，这从根本上改变了我们对这个看似简单的体系的整体理解，最终揭示了静电贡献的重要性。然而，从结构设计的角度来看，立体电子模型（σC−H→σC−F*）是规范性的，因为它内在地导向了实验所确定的顺式斜面排列（详见第2节讨论）。

因此，围绕中央 C（sp3）−C（sp3） 键的旋转被预先确定，并可以被利用来控制所研究体系的整体拓扑结构；这在二氟乙基基团嵌入更复杂的骨架结构中，且（CHF）n 中心具有立体异构性时尤其具有吸引力。由于分子轨道的能量由参与贡献的原子电负性决定，已证明在含有邻位电子受吸性基团（X）的含氟有机分子中，左畸效应是一种普遍存在的构象现象。C−F 键的反键轨道（σ*C−F）和邻位 C−X 键（σ*C∭X）可以与通用 F−Cβ−Cα−X 体系中的多种给体轨道相互作用：这复制了1,2-二氟乙烷固有的键合模式，同时允许出现两种增强的超共轭性【给体→受体】相互作用。

迄今为止，已用多种取代基描述了氟的左旋效应，包括氧、氮、以及硫（图2和图3）。 图3展示了一条时间线，重点标出了左旋效应的历史和发展中的关键事件。

大卫·赫尔姆说:“我们称之为‘思想’的大脑的这种小小的激动是多么特殊的特权。”

在讨论结构化学中的立体电子控制时，必须注意并非所有的相互作用都是稳定的。像所有立体电子效应一样，规约效应26取决于轨道的取向/重叠和相对能量。如果能量差很小而重叠很大，则两个轨道之间的相互作用会很大（例如σC-H→σC-F*）。从历史上看，必须注意的是，过渡态立体电子控制的概念首次出现在Corey关于a-溴化酮甾体的工作中。

由于分子内重叠取决于轨道的相对取向，这种相互作用所产生的影响与分子的构象密切相关。因此，取代基之间的二面角（Φ）在立体电子效应的任何讨论中是至关重要的。当相邻的两个取代基的构型为二面角180°（反）时，相应的轨道重叠最大。当Φ接近90°时，相互作用减弱。继续旋转到Φ=0°（syn）时，相互作用再次增加，但永远不会达到180°的大小。0°±30°的角度称为同平面角度，180°±30°的角度则称为反平面角度。推而广之，60°的角度称为格栅（60°）或同心角（60°±30°）。图4显示了在各种二面体角度下的轨道相互作用示意图，以及用于描述邻近群组构象关系的适当术语。N.B.:氟量规效应指的是两个C−F键之间的向斜关系，而立体电子模型指的是C−H和C−F基团的反平面对齐（180°，反）。根据轨道的占用情况（填充或空置），相互作用可以是稳定的或不稳定的。在立体电子计和阳极效应中，稳定超共轭相互作用（空轨道和填充轨道之间）是构象行为的基础。然而，两个填充轨道以破坏稳定的方式相互作用的情景也有充分的文献记载。一个这样的例子是结构相关的肼衍生物，四甲基肼和1,5-二氮杂双环【3.3.0】辛烷的比较（图5）。由于在无环方案中N-N键的旋转不受阻碍，非键电子对（nN）可以被安排在一个几乎垂直的方式（二面角Φ=79°），这样的不稳定性被减轻。在刚性双环结构中，非键电子对被迫相互作用（Φ=12°）；这种不利的相互作用的后果表现在电离电位显着下降（IP=7.90 eV vs 8.38 eV）。

同样重要的是要强调，立体电子效应在不受主要空间相互作用影响的构型中才会显现。在氟偏位效应的案例中，通过链延伸生成2,3-二氟丁烷就足以压倒立体电子控制，正如福克斯等人最近的一份计算报告所表明的。此外，在取代的邻位二氟化合物中，可能存在两种偏位构型，这在最终的构型分析中必须予以考虑。

将1,2-二氟乙基单元【−CHF−CHF∗】战略性地融入功能性分子中，在有机催化和肽设计领域有着特别的应用（图6和图7）。由于所得构象必然使两个化学惰性的小氟原子靠近，这成为控制C2单元上额外基团的相对空间定位的强大手段。莫尔纳尔等人最近的一项研究利用连续的氟手性效应，在亚胺离子催化中实现了非环状构象控制（图6）。通过在吡咯烷核心的亲核胺基附近有策略地安置一个构型明确的氟中心，同时利用氟-氟和氟-亚胺离子手性效应24k，可以预先安排整个系统。这使得对4个键的构象控制成为可能；这一策略已在环己烯醛的对映选择性偶氮化反应中得到应用。

1，2-二氟乙烯单元能够影响各种复杂度的环状和无环肽的构象，这是在分子设计中使用氟构象效应的一个有说服力的论据。特别引人注目的是能够创建构象限制的γ-氨基丁酸（GABA）类似物，对系统的空间影响最小（图7，上）。由于哺乳动物中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质是构象不稳定的，β-氟胺和邻近的二氟基序提供了探索离散构象的生物有效性的可能性，从而发现在医学上的转化应用。据报道，通过在1，2-二氟乙烯单元内定义相对立体化学关系，调节构象行为，适用于1，2-二苯基乙烷和2，3-二氟琥珀酸衍生物的红外和三亚非对映异构体（图7，左中）。这一概念在微妙改变结构复杂的环状肽乌骨素A的构象行为方面得到了极大的利用（图7下图）。最近，报道了氯磺脂丹尼卡林A的氟化类似物的全合成（图7右中）。基于J的邻近二氟基团构象分析与氟量规效应一致。

使用1，2-二氟基团来调节结构的一个主要限制在于与其安装相关的准备挑战。这些通常依赖于氧化化学和随后的脱氧氟序列。然而，最近描述烯烃直接催化1，2-二氟化反应的报告可能会加速这种不断发展的方法，以调节有机材料的结构和功能（见图1）。

对于多支链氟代烷烃（CHF）n， 延伸1,2-二氟乙烯单元【−CHF−CHF∗】已被证明是一种有效的策略，用于设计具有前所未有的物理特性的有机高性能材料（图8）。这些杂化体系保留了母体烃固有的许多特性，但具有可调节构象和电子特性的优势，往往能产生惊人的效果。最近，O'Hagan及其同事创建了一系列线性烃-特氟龙®}杂化物（CHF）n（图8）。这些材料的整体构象由各中心的相对立体化学关系所决定，从而形成了多样但定义明确的立体异构体。初步的物理数据已经令人瞩目地展示了环状及非环状多支链氟代烷烃在分子设计中的潜力。最近，已确认环状、面极化的全顺式1,2,3,4,5,6-六氟环己烷具有迄今已知有机材料中最大的偶极矩。 对该体系的NBO键合分析证实了超共轭相互作用（如支撑手性效应的超共轭作用）的贡献，尽管其程度不及氟原子的孤对电子色散。

在开发新型氨基酸、41液晶应用材料42以及最后在制备糖化学43中，对生成邻近三氟基团的系统进行同源化一直是核心。开发可靠的合成策略以获得类似的邻近四氟、44五氟、45和六氟39b系统几乎肯定会促进这些支架在未来的应用。机会多多。

结束语

自然界中氟化有机分子的稀少掩盖了C−F键在调节官能体系结构和性质方面的真正潜力。氟的高卢效应是无数的构象效应之一，这是由于电负性和尺寸的独特并置而产生的，这些因素容易促进稳定与邻近富电子的σ-键、非键电子对和π-系统的超共轭相互作用。与阳极效应密切相关，高奇效应在立体电子学理论中普遍存在。两个σC-H→σC-F*相互作用的增强组合必然导致1,2-二氟乙烷的特征同斜构象（ΦFC CX≈60°）。振动光谱学首先确定了这一现象，在过去的半个世纪里，人们对这一现象的基本理解和转化应用产生了浓厚的兴趣。虽然这个短视图主要集中在1，2-二氟基团上，但格什效应已经扩展到各种含有电子缺陷取代基的F−C−C−X支架，包括氧、氮和硫。在没有超越空间限制的情况下，构象可以预见地被预期的【供体→受体】相互作用支配（σC-H→σC-X*），其中X=吸电子基团。随着缩放型多邻氟烷烃（CHF）n的引入，邻近伽切效应之间的协同作用使得在立体化学和构象上更复杂的实体得以创建。在循环或非循环支架中，特氟龙®样结构和烃基的独特融合具有明确的应用前景。这种结合已经导致发现了迄今为止所有有机材料中具有最高分子偶极子的分子。由于氟效应（高切效应、1，3-排斥等）的微妙相互作用，对线性链的分子拓扑结构的可预测控制也是可能的。此外，与H→F取代相关的最小空间惩罚使得量子效应在生物分子设计中特别有吸引力；这一点在开发与探针功能类似的神经递质中得到了令人信服的验证。由于每个（CHF）n中心都是手动的，控制相对配置已被证明可以编码特定构象。通常这些非对映异构体具有截然不同的物理特性。需要考虑的更普遍的一点是这种构象控制方法的正交性，即氟效应允许访问经典空间控制难以访问的构象种群。鉴于氟在制药、农用化学和材料科学领域的重要性，高斯效应和相关的立体电子现象对结构化学有很大的贡献。